漢瑞藥業(yè)（荊門(mén)）研發(fā)的HR2331-M06片段是非肽GLP-1受體激動(dòng)劑Orforglipron的關(guān)鍵片段。Lilly團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)大量的研究開(kāi)發(fā)出了可工業(yè)化的HR2331-M04（CAS：3047292-99-6）工藝路線：Evans輔基介導(dǎo)的烯丙基1,4-手性誘導(dǎo)加成反應(yīng)構(gòu)建HR2331-M04關(guān)鍵中間體，再經(jīng)過(guò)還原脫Evans手性輔基、構(gòu)建飽和吡喃環(huán)，最終合成關(guān)鍵的HR2331-M06片段。HR2331-M06片段手性控制的關(guān)鍵是如何控制HR2331-M04步驟中產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)ent-M04。

      通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)：非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)ent-M04，在此步異構(gòu)體需要控制在1.5%內(nèi)，在后續(xù)衍生轉(zhuǎn)化中HR2331-M06中的對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)才能得到有效控制。為了有效控制該非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)，我們對(duì)ent-M04形成機(jī)理也行了初步研究。

       HR2331-M03到BL2331-M04的反應(yīng)，是通過(guò)芐基噁唑烷酮Evans手性輔基誘導(dǎo)有機(jī)銅試劑對(duì)α,β-不飽和羰基化合物的1,4-加成反應(yīng)。

      其手性誘導(dǎo)的挑戰(zhàn)在于：

      1、相對(duì)于環(huán)狀α,β-不飽和羰基化合物的剛性結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)，BL2331-M03底物的α-羰基之間可以自由旋轉(zhuǎn)，形成S-trans和S-cis構(gòu)象，這兩種構(gòu)象對(duì)手性誘導(dǎo)造成挑戰(zhàn)。

      3、HR2331-M04初始條件為：將底物BL2331-M03用LiHMDS在THF中預(yù)處理， 然后在-40℃以下與烯丙基氯化鎂Turbo格氏試劑的有機(jī)銅試劑反應(yīng)。有理由相信，Turbo格式試劑在溶液中的結(jié)構(gòu)狀態(tài)對(duì)手性誘導(dǎo)加成反應(yīng)也有非常直接的影響。

      我們知道，除了有機(jī)鋰化合物之外，格氏試劑RMgX 也是合成中應(yīng)用最廣泛的反應(yīng)性試劑之一。因此，人們投入了大量精力來(lái)研究其在固態(tài)和溶液中的結(jié)構(gòu)，因?yàn)榱私飧呋钚栽噭┑慕Y(jié)構(gòu)對(duì)于理解其高活性的原理至關(guān)重要。當(dāng)這些化合物的結(jié)構(gòu)特征被理解之后，就有可能對(duì)其活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。這一點(diǎn)對(duì)于 Knochel 等人引入的“Turbo格氏”試劑 iPrMgCl·LiCl（1(iPr)·LiCl）尤其適用， 它具有很高的動(dòng)力學(xué)堿性，有利于在取代芳香族和雜芳香族鹵化物上進(jìn)行鹵素/鎂交換，而非對(duì)諸如氰基、酯基等敏感官能團(tuán)進(jìn)行親核攻擊。此外，由于存在 LiCl，生成的芳基鎂物種的溶解性也得到了改善。

      然而，迄今為止，文獻(xiàn)中僅對(duì)氯化鋰對(duì)格氏試劑的作用方式提出了一個(gè)推測(cè)：即氯化鋰使RMgX 低聚物解聚，并與之配位形成一個(gè)四元環(huán) MgClLiCl 結(jié)構(gòu)的 1·LiCl。

Turbo格式試劑的Schlenk平衡

格式試劑的Schlenk平衡

      因此在控制格式試劑以及Turbo格式試劑的Schlenk平衡方面存在諸多挑戰(zhàn)，溫度、濃度、添加物都會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致工藝的重復(fù)性差，對(duì)工藝的Robust提出了很大的挑戰(zhàn)。

      Ben L.Feringa研究銅催化Turbo格氏試劑對(duì)α,β-不飽和羰基化合物的對(duì)映選擇性 1,4-加成反應(yīng)中，明確的指出不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)具有明顯的溶劑依耐性；同時(shí)確定我們推斷，Schlenk平衡是決定溶劑依賴性的最重要因素。Benn及其同事證明，在乙醚中，EtMgBr和Et2Mg之間的施倫克（Schlenk）平衡傾向于生成溶劑配位的EtMgBr.OEt2。相比之下，在四氫呋喃中，溶液中主要存在的是 R2Mg和MgBr2。此外，已知在任何溶劑中，向格氏試劑溶液中加入二氧六環(huán)都能部分促使施倫克平衡向 R2Mg 的形成方向移動(dòng)。

      銅促進(jìn)的前手性底物活化的一般化配位模式，其中MR 為一個(gè)主族有機(jī)金屬，X 為鹵素，D 為一個(gè)一般的雙電子供體，“橋”為一個(gè)一般的陰離子配體。當(dāng)然，擴(kuò)展到類(lèi)似的等電子片段（例如 NR 代替 O 等）也是可行的。

      研究發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)瓮榛袷皆噭≧MgBr）與雙烷基格式試劑（R2Mg）與亞銅離子的反應(yīng)會(huì)生成不同的活性銅物種，導(dǎo)致1,4-不對(duì)稱(chēng)加成反應(yīng)的機(jī)理發(fā)生改變。中性的烷基銅試劑導(dǎo)致區(qū)域反應(yīng)性、EE值均大幅下降。

      基于上述挑戰(zhàn)，我們經(jīng)過(guò)大量的研究，找到了最佳的控制策略，非對(duì)映異構(gòu)體在反應(yīng)中得到了有效控制（小于1.5%），工藝的Robust得到了很大的改善，實(shí)現(xiàn)了中試放大。